Celldex Therapeutics, Inc./Biosion, Inc. 于 2021 年 11 月 12-13 日在 SITC 上的海报展示

摘要发表于 癌症免疫治疗杂志 (联合技术委员会)

CDX-585,一种双特异性抗体,具有双重靶向 ILT4 和 PD-1 检查点通路

劳拉·维塔莱2, 迈克墨菲1, 柯林夏4, 彭泽宇4, 托马斯·奥尼尔2, 埃德·纳托利1, 杰伊·利奎斯特1, 琳达·克鲁1, 安娜·瓦休克2, 杰夫·魏德利克2, 珍妮弗·威格2, 劳拉·米尔斯-陈2, 安德里亚·克罗克2, 科琳·帕特森2, 詹姆斯·博耶3, April R. Baronas3, Russell A. Hammond3, 陈明久4, 休·M·戴维斯5, 马可4, 乔尔·戈德斯坦2, 劳伦斯·J·托马斯3, , 迭戈·阿尔瓦拉多1, 亨利 C. 马什3 和蒂博·凯勒2

1Celldex Therapeutics, Inc., 纽黑文, CT 06511, 2新泽西州汉普顿 08827 和 3福尔里弗,马 02723

4Biosion, Inc., 中国南京和 5Biosion USA, Inc., 纽瓦克, DE 19711

背景: 携带 ITIM 的 ILT4/LILRB2 受体被其同源配体(HLA-G 和 HLA I 类)激活已被假定为 PD-1 和 CTLA-4 检查点阻断的耐药机制。通过产生双特异性抗体 (bsAbs) 对抑制髓细胞和 T 细胞区室的受体进行双重抑制是一种很有前景的策略,可以改善肿瘤对检查点抑制具有抗性的患者的预后。

方法: 我们描述了新型 ILT4 (7B1) 和 PD-1 (V8-3) 抑制性 mAb 的发现和表征,用于工程化 bsAb,它们通过拮抗 ILT4 来恢复骨髓细胞抑制,并通过 PD-1 抑制激活 T 细胞反应。产生了以亚纳摩尔亲和力特异性结合人 ILT4 和 PD-1 的人源化 7B1 和 V8-3 mAb。此外,使用这些高度特异性的亲本 mAb,我们使用与重链 C 端 ILT4 mAb 的 scFv 连接的 PD-1 IgG1 mAb(Fc 无效,增强的 PK)设计了四价 bsAb (CDX-585)。 CDX-585 具有良好的生物物理特性,并保留了与亲本 mAb 相似或更好的功能特性。

结果: CDX-585 与 ILT4 和 PD-1 具有高亲和力结合,是它们各自配体的有力竞争者。用 CDX-585 处理的人类巨噬细胞和树突状细胞的原代培养物增强了炎性细胞因子/趋化因子的产生,在存在脂多糖 (LPS) 的 toll 样受体激活的情况下进一步增强。 CDX-585 在促进 T 细胞活化方面特别有效,这是通过混合淋巴细胞反应测量的,并根据其细胞因子谱将巨噬细胞极化为 M1。在小鼠和食蟹猴中进行的初步研究证实了良好的药代动力学特征,没有临床观察或临床化学中发现的治疗副作用。

结论: CDX-585 将 ILT4 和 PD-1 阻断有效地结合到一个分子中,该分子具有有利的生物物理和功能特性,支持启动包括制造和 IND 支持研究在内的开发活动。